Uma comédia protagonizada por mulheres, Perseguição Escaldante conta a história de uma policia rígida e cumpridora das regras ( Reese Witherspoon ), completamente desastrada, em que tudo lhe corre mal e gozada na esquadra onde trabalha, só com homens, que não lhe dão o devido valor.


Certo dia, ela é destacada para uma missão, em que todos os seus colegas acreditam que vai falhar. A sua missão consiste em proteger a viúva de um traficante de droga ( Sofia Vergara ), uma mulher muito sensual e exuberante, que tenta fugir dela por também achar que ela não está apta a cumprir o seu trabalho.


Enquanto as duas atravessam o Texas, acontecem as situações mais hilariantes, típicas de mulheres em apuros e entre discussões e saltos altos, as duas descobrem que, além de serem perseguidas por assassinos, esses assassinos são também policias corruptos.


Acabam as duas por só poderem contar uma com a outra para conseguirem sobreviver na sua travessia no Texas, até chegarem à esquadra.